腸道菌群參與結直腸癌發生發展是當前研究熱點，多數已有研究聚焦于促腫瘤的致病共生菌，但是對于宿主內源共生菌群中具備抗腫瘤潛能的菌株認識尚不充分。Zagato 等人 2020 年發表于《Nature Microbiology》的研究，圍繞腸道菌群在腸道腫瘤發生中的雙向調控作用展開，挖掘小鼠內源共生菌Faecalibaculum rodentium（菌株 F.PB1）及其人源同源菌株的抑瘤功能，解析代謝物介導的分子機制，為結直腸癌的菌群診斷與干預提供新候選靶點。

該研究采用 Apc^Min/+自發性腸道腺瘤小鼠模型開展縱向 16S rRNA 測序，動態追蹤腫瘤發生進程中糞便菌群、腸道黏液組分的變化。結果顯示，在腫瘤發生早期，小鼠腸道黏液層黏蛋白表達譜即出現顯著重塑，黏液微環境發生改變；菌群整體 α 多樣性未出現劇烈變化，但物種組成發生明顯偏移。其中Faecalibaculum rodentium主要定植于腸道黏液層，在野生型小鼠體內豐度較高，在 Apc^Min/+小鼠腫瘤發生早期就出現顯著豐度下調。進一步實驗證實，發生腫瘤后的小鼠腸道黏液環境不利于該菌株黏附與定植，是造成菌株豐度下降的重要原因。基于系統發育分析，研究篩選得到該菌的人源同源菌株雙形霍爾德曼氏菌（Holdemanella biformis），在人結直腸大腺瘤患者的宏基因組數據中，該菌以及所屬的丹毒絲菌科（Erysipelotrichaceae）豐度同樣顯著低于健康對照，提示該類菌株在人和小鼠中可能存在保守的生物學功能。

為驗證菌株體內功能，研究開展單菌回補干預實驗。結果表明，在腫瘤尚未啟動的 48 周對 Apc^Min/+小鼠灌胃 F.PB1，無法抑制腫瘤形成；而在腫瘤已經發生的 812 周給藥，可以顯著降低腫瘤體積與腫瘤負荷，提示該菌株主要作用是抑制腫瘤細胞生長增殖，而非阻止腫瘤起始。同時在 AOM/DSS 化學誘導的炎癥相關結直腸癌小鼠模型中，同樣觀察到該菌株的抑瘤效果。

機制探究方面，通過無菌小鼠、SPF 小鼠的免疫細胞流式分析發現，F.PB1 并不會對機體適應性免疫 Treg、Th1、Th17 細胞亞群產生重大影響，其抑瘤效應并非主要依靠重塑適應性免疫應答。該菌株體外厭氧培養可大量合成短鏈脂肪酸，尤以丁酸為核心效應代謝物。丁酸具備組蛋白去乙酰化酶抑制劑活性，能夠提升細胞組蛋白 H3K27 乙酰化修飾水平，抑制鈣調磷酸酶NFATc3 信號通路激活，直接抑制腫瘤細胞增殖。采用抗生素清除小鼠自身腸道菌群后，給予 F.PB1 菌株上清代謝產物，依然能夠重現抑瘤效果，證明該作用不依賴宿主內源菌群，由細菌代謝產物直接作用于腫瘤細胞。

研究設置對照菌株乳酸乳球菌（Lactococcus lactis），該菌體外同樣可以產生短鏈脂肪酸，但無法在小鼠腸道實現有效定植。活體灌胃完整菌株無抑瘤效果，只有直接給予其發酵上清才能夠部分抑制病灶增大，說明抑瘤菌株需要在腸道環境中存活并局部釋放代謝物才能發揮完整體內活性。人源同源菌Holdemanella biformis同樣可以分泌短鏈脂肪酸，體外處理人結直腸癌細胞 HT29、Caco2 可明顯抑制腫瘤細胞增殖；該菌無法在小鼠腸道定植，但其發酵上清處理 Apc^Min/+荷瘤小鼠、人結直腸癌離體組織，均可上調組蛋白乙酰化、下調 NFATc3 蛋白水平，抑制腫瘤細胞增殖，重現和小鼠菌株相似的分子表型。

綜合以上結果，該研究提出模型：結直腸癌發生過程中上皮細胞轉化帶來腸道黏液組成改變，改變后的微環境不利于內源抑瘤共生菌生存，造成這類保護性菌株豐度丟失，進而解除對腫瘤細胞增殖的抑制，推動腫瘤進展。Faecalibaculum rodentium與Holdemanella biformis既具備作為腺瘤早期篩查生物標志物的潛力，菌株及其代謝產物也為結直腸癌益生菌干預提供候選，為腸道腫瘤的菌群靶向治療開辟新思路。

Extended Data Fig. 1｜Apc^Min/+小鼠腫瘤進展中糞便菌群特征

(a) WT 與 Apc^Min/+小鼠 4、8、12 周糞便菌群 Chao1、Simpson α多樣性指數箱線圖。 (b) Apc^Min/+小鼠小腸息肉數量隨周齡變化，表征腫瘤進展時序。 (c) 8、12 周 WT 及 Apc^Min/+小鼠菌種豐度 log 轉換熱圖，突出差異菌株F. rodentium。

文獻來源：Zagato E, Pozzi C, Bertocchi A, et al. Endogenous murine microbiota member Faecalibaculum rodentium and its human homolog protect from intestinal tumor growth[J]. Nature Microbiology, 2020, 5(3):511524. DOI:10.1038/s4156401906495。